颠覆观念!复旦大学学者发现高叶酸摄入促进癌症进展的机制

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叶酸作为膳食补充剂,与一碳代谢和蛋氨酸代谢密切相关。先前的临床证据表明,补充叶酸对癌症发展、促进或抑制肿瘤形成和进展具有双重作用。然而,潜在的机制仍有待揭示。

2022年6月22日,复旦大学雷群英,尹淼及王鲁共同通讯在SignalTransductionandTargetedTherapy(IF=18)在线发表题为“DietaryfolatedrivesmethioninemetabolismtopromotecancerdevelopmentbystabilizingMATIIA”的研究论文,该研究报告高叶酸饮食显著促进DEN/高脂肪饮食(HFD)诱导的肝细胞癌(HCC)小鼠的癌症发展,同时蛋氨酸腺苷转移酶2A(基因名称,MAT2A;蛋白质名称,MATIIα),蛋氨酸代谢的关键酶,加速癌组织中的蛋氨酸循环。相反,无叶酸饮食会降低MATIIα表达并阻碍HFD诱导的HCC发展。

值得注意的是,蛋氨酸代谢被含有valosin的蛋白p97/p47复合物相互作用蛋白(VCIP135)动态重编程,VCIP135作为去泛素化酶结合并稳定MATIIα以响应叶酸信号。与邻近组织相比,MATIIα表达的上调与人类HCC组织中VCIP135蛋白水平的升高呈正相关。此外,肝脏特异性敲除Mat2a显著消除了叶酸对HFD诱导的HCC的促进作用,表明高叶酸或游离叶酸饮食对HFD诱导的HCC的影响依赖于Mat2a。此外,一碳代谢中的叶酸和多种中间代谢物在Mat2a缺失后在体内和体外显著降低。叶酸共同促进蛋氨酸和一碳代谢的整合,通过劫持MATIIα代谢途径促进HCC的发展。总之,该研究提供了对叶酸促进癌症发展的深入了解,强烈推荐为亚健康人群和高MATIIα表达的癌症患者量身定制的叶酸补充剂指南。

蛋氨酸代谢循环与叶酸循环相结合,有助于一碳单位(甲基)代谢。在哺乳动物中,叶酸和蛋氨酸分别转化为还原型四氢叶酸(THF)和S-腺苷蛋氨酸(SAM),它们参与一碳单位循环以支持各种重要的细胞事件,例如嘌呤和胸苷生物合成、抗氧化还原条件、表观遗传调控和氨基酸稳态。

蛋氨酸通过增强蛋白质和核苷酸的生物合成和/或表观遗传调节全基因组甲基化而参与癌症发展。SAM是细胞中主要的甲基供体,由甲硫氨酸腺苷转移酶(MAT)催化的酶促过程产生。在三种MAT同工酶中,MATI和III是由MAT1A基因编码的α1催化亚基构成的聚合物,而α2催化亚基是MAT2A基因的产物,与MAT2B编码的β调节亚基形成MATII。MAT1A和MAT2A表达受时间和空间控制。例如,MAT1A主要在成人肝脏中检测到。

相比之下,MATIIα存在于胚胎肝脏和其他组织中。除了转录调控外,还发现了MATIIα的翻译后修饰(PTM)。MATIIα赖氨酸残基的乙酰化通过泛素-蛋白酶体途径降低其蛋白质稳定性。已在癌症中发现MAT2A基因表达的上调。此外,使用异种移植小鼠模型,肺肿瘤起始细胞(TICs)易于使用MATIIα促进蛋氨酸代谢。最近的一项研究表明,减少蛋氨酸的饮食可以有效地改善癌症结果,同时伴随着蛋氨酸相关代谢物的全身性减少。

文章模式图(图源自SignalTransductionandTargetedTherapy)

在这里,该研究发现膳食叶酸促进DEN/高脂饮食(HFD)诱导的肝细胞癌(HCC)小鼠模型中的肿瘤发展,同时增加MATIIα蛋白水平和加速蛋氨酸循环。一致地,MAT2A的高表达表明不同人类癌症的预后不良。从机制上讲,该研究将VCIP135鉴定为一种去泛素化酶,以防止MATIIα从泛素-蛋白酶体途径降解以应对叶酸缺乏。此外,肝脏特异性Mat2a敲除显著损害HCC肿瘤发生。

值得注意的是,高叶酸或游离叶酸饮食对DEN/HFD诱导的HCC的影响依赖于Mat2a。此外,RNA-seq分析显示,Mat2a缺失会导致参与细胞增殖和转移的基因失调。此外,功能测定表明,双重敲低MAT2A和/或VCIP135显著抑制癌细胞生长。更重要的是,当沉默MAT2A时,一碳代谢中的叶酸和其他中间代谢物,如SAM和SAH,在体内和体外显著降低。此外,该研究定义了HCC中VCIP135和MATIIα的表达水平与癌组织中一碳代谢物的富集与癌旁组织相比呈正相关。

总之,该研究提供了对叶酸促进癌症发展的深入了解,强烈推荐为亚健康人群和高MATIIα表达的癌症患者量身定制的叶酸补充剂指南。

参考消息:

https://www.nature.com/articles/s41392-022-01017-8

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